转化研究确定了与首发精神分裂症有关的代谢途径「研究速递 」
精神分裂症是一种慢性精神疾病，具有不同的遗传和神经生物学背景，影响早期大脑发育，表现为精神症状的组合，如幻觉、妄想和紊乱，以及动机和认知功能障碍。这种疾病的平均终生患病率略低于1%。精神分裂症的首次发作(FESZ)通常发生在青少年晚期或20岁出头，早期诊断和治疗可以预防日后的社会残疾。在第一次出现精神症状时，精神分裂症的神经生物学过程已经持续了很多年。如果我们的目标是在症状出现之前进行早期干预，那么就需要识别出FESZ临床图像的关键病理生理途径。
在E BioMedicine 发表的一篇文章中，Ohnishi及其同事首次证明甜菜碱代谢途径参与了精神病理生理学，甜菜碱可作为一种新型治疗药物的潜力。该文是基于Koike等人获得的令人兴奋的结果的转化方法。他们使用毛细管电泳时间质谱分析(CE-TOFMS)来证明FESZ患者外周血液样本中甜菜碱水平的变化。
Ohnishi及其同事使用了各种最先进的转化方法来分析小鼠和人类实验模型上的甜菜碱代谢途径。他们主要研究胆碱脱氢酶(CHDH)，这种酶参与甜菜碱的生物合成。他们首先生成了敲除CHDH的小鼠，以分析额叶皮质中的转录组变化，已知这与精神分裂症的病理生理学有关。他们还研究了CHDH变体rs35518479，这是一个顺式表达的定量特征位点(QTL)，用于精神分裂症患者死后大脑中CHDH的表达。由于同时存在的甜菜碱病理和羰基应激升高在精神分裂症患者中是明显的，他们还通过利用CRISPR-Cas9系统产生了乙醛酸酶1(GLO1)缺陷的人类诱导多功能干细胞(hiPSC)系。他们还研究了甜菜碱补充剂对近交系B6N和C3HN小鼠的影响。这些不同的转化方法表明甜菜碱代谢途径确实参与了精神分裂症相关的内表型，而且CHDH变体rs35518479允许基于基因型对精神分裂症患者进行甜菜碱疗效的分层。这两个最重要的发现为治疗方法开辟了新的途径。
鉴定FESZ病理生理学中的“分子前体特征”是该领域未来基础研究的一个重要课题。由T. Yoshikawa博士领导的研究小组已经用另一种小鼠模型解决了这个问题，该模型基于妊娠期和产后早期饮食中缺乏两种多不饱和脂肪酸(PUFAs)——花生四烯酸(AA)和二十二碳六烯酸(DHA)。这个模型模拟了母亲在怀孕期间营养不良的后代对大脑的影响，证明了营养不良是精神分裂症的一个危险因素。在这篇文章中，作者发现额叶皮质的基因下调涉及少突胶质细胞完整性和γ-氨基丁酸（GABA）神经系统。这些基因的调控是由核受体基因Rxr和Ppar介导，其启动子是高甲基化的。锰增强MRI可以通过钙通道检测激活的神经元，它在内侧前额叶皮层(mPFC)和伏隔核壳层识别出更高的信号。
Ohnishi等人分析了敲除Chdh小鼠的转录组学。他们首先发现了对eIF2信号的解除管制，这是已知的突触可塑性、学习和记忆的核心。此外，Chdh敲除小鼠额叶皮质的转录组学显示与精神分裂症病理生理相关的分子通路(如谷氨酸受体信号传导和突触长期抑郁)基因的上调。总之，这些结果表明，FESZ分子信号涉及突触通路的失调，正如已经从精神分裂症患者的全基因组关联研究中发现的那样。这项全基因组关联研究包括多达36,989例病例和113,075例对照，并鉴定了128个独立的关联，这些关联跨越108个保守定义的具有全基因组意义的位点，包括与谷氨酸能神经传递相关的基因位点。
这些发现表明需要进一步的转化研究，特别是使用独特的小鼠分子工程工具箱来产生新的方法。最近关于FESZ的研究表明，大脑结构发生了变化，尤其是在前扣带皮层和脑岛，以及来自视觉和听觉通路的信号。此外，Huckins等人使用转录组学插补法，将eQTL参考组和大规模基因型数据相结合，以测试疾病和基因表达之间的关联。结果证明，编码代谢途径相关蛋白的基因确实与精神分裂症有关。
Ohnishi等人的研究结果需要在更大的FESZ群体基础上进行进一步的研究，以排除FESZ与治疗之间可能存在的混杂效应，因为应该考虑到大多数FESZ患者都接受了药物治疗。
总之，本研究强调甜菜碱对精神分裂症患者的潜在益处，并通过对精神分裂症患者进行甜菜碱疗效的分层，提出了一种可能的精准治疗策略。此外，识别与甜菜碱代谢途径相关的新型生物标志物可以促进早期监测和更好的治疗方案，最终导致更好的预后。
Simonneau M. Translational research identifiesa metabolism pathway involved in first-episode of schizophrenia: Towardsprecision medicine[J]. EBioMedicine, 2019.
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